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    Molecular Psychiatry丨壓后皮質在ASD患者社會記憶喪失中的重要作用

    日期:2022-11-26 14:44
    瀏覽次數:82
    摘要: Shank1、Shank2和Shank3是位于興奮性突觸的突觸后密度(PSD)處的支架蛋白,它們直接或間接地與支架蛋白和信號蛋白相互作用,以調節突觸的發育、結構和功能。與SHANK1相比,當SHANK3和SHANK2基因存在突變時,觀察到更高頻率的認知障礙。盡管目前在確定導致ASD樣行為改變的大腦區域方面取得了重大進展,但引起ASD特定表型的解剖學機制仍不清楚。 2022年9月13日,德國烏爾姆大學解剖學和細胞生物學研究所Tobias M. Boeckers課題組在Molecular Psychiatry發表了題為Shank2/3 double knockout-based screening of c...

    Shank1、Shank2和Shank3是位于興奮性突觸的突觸后密度(PSD)處的支架蛋白,它們直接或間接地與支架蛋白和信號蛋白相互作用,以調節突觸的發育、結構和功能。與SHANK1相比,當SHANK3和SHANK2基因存在突變時,觀察到更高頻率的認知障礙。盡管目前在確定導致ASD樣行為改變的大腦區域方面取得了重大進展,但引起ASD特定表型的解剖學機制仍不清楚。


    2022年9月13日,德國烏爾姆大學解剖學和細胞生物學研究所Tobias M. Boeckers課題組在Molecular Psychiatry發表了題為Shank2/3 double knockout-based screening of cortical subregions links the retrosplenial area to the loss of social memory in autism spectrum disorders的研究論文,揭示了壓后皮質在ASD患者社會記憶喪失中的重要作用。



    首先,課題組Shank2Δ7?/?Shank3Δ11?/?KO模型小鼠雜交,建立了Shank2-Shank3雙敲除小鼠系(dKO)。三箱社交結果顯示:在社交**階段,dKO小鼠在陌生鼠和空籠附近的探索時間沒有差異,在社交**階段,其在陌生鼠和熟悉鼠附近的探索時間也沒也有差異,即表現出社交障礙和社交新穎性缺陷;超聲發聲測試(Ultrasonic vocalizations -USVs結果顯示:dKO小鼠發聲次數顯著減少,即表現出交流障礙;此外,dKO小鼠大理石掩埋個數增加;筑巢能力下降;其自我修飾及活動過程中的站立和跳躍時間顯著增加,即表現出焦慮樣表型。



    為了確定特定腦區對ASD樣行為的影響,課題組培育了條件Shank2-Shank3雙敲除小鼠系(dKOfx/fx)。首先,課題組選取與自閉癥小鼠??贪逍袨楹?/span>社交缺陷相關伏隔核(ACB)作為目標腦區,并通過**染色驗證了Shank2-Shank3敲除效果。行為學測試結果顯示:ACB-dKO小鼠的自我修飾的時間增加,即伏隔核中Shank2/3蛋白的缺失會導致重復樣板行為。




    *后,課題組以ACB為參考,研究了其他特定腦區在Shank2-Shank3雙敲除后對小鼠行為學的影響。結果顯示:壓后皮層(RSP)中Shank2/3的缺失導致小鼠社交新穎性降低。**染色結果顯示:RSP- dKO小鼠興奮性突觸的急劇減少,且注射GFP的小鼠c-Fos陽性神經元的數量明顯高于cre小鼠,神經元的補充發生了改變。化學遺傳激活shank2/3缺陷小鼠RSP中的神經元則可以有效緩解上述行為學缺陷并增加了c-Fos陽性神經元的數量。這些結果表明:上調RSP神經元的活動挽救Shank2和Shank3的缺失導致突觸損傷和社會行為的改變。


    總的來說,本文主要通過**染色和化學遺傳等方法結合行為學測試,揭示了Shank2-Shank3雙敲除小鼠所表現出的社交和焦慮障礙、焦慮樣表型等ASD樣行為,并通過對多個腦區進行Shank2-Shank3雙敲除發現特異性上調RSP神經元的活動挽救Shank2/3的缺失導致的社交新穎性障礙和突觸損傷。該研究證明了RSP腦區在調控ASD樣社交記憶障礙中的重要作用,為臨床ASD患者的社會行為缺陷提供了**靶點。


    文章來源  https://doi.org/10.1038/S41380-022-01756-8


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    滬公網安備 31011202007432號

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